Dopo l’annuncio del successo della terapia genica su sei bambini affetti da due gravi malattie genetiche arriva un’altra buona notizia da Telethon: a seguito della valutazione da parte della Commissione medico scientifica della Fondazione sono stati infatti assegnati 10,5 milioni di euro ai migliori progetti di ricerca proposti da ricercatori di tutto il Paese.

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In totale sono 38 i progetti che hanno meritato un finanziamento e 69 i laboratori italiani coinvolti, distribuiti in tredici regioni. I fondi assegnati a questi gruppi vanno così ad aggiungersi a quelli destinati al lavoro degli Istituti Telethon di Napoli e Milano, diretti rispettivamente da Andrea Ballabio e Luigi Naldini ed al programma di sviluppo delle carriere dell’Istituto Telethon Dulbecco.

La selezione si è svolta secondo il metodo internazionalmente condiviso del “peer-review” e ha coinvolto i trenta eminenti scienziati della Commissione (provenienti da 9 Paesi; uno solo dall’Italia), che si sono avvalsi anche della consulenza di oltre trecento revisori da ventisei diversi paesi del mondo: grazie a questo sistema rigoroso è stato possibile selezionare i migliori tra i progetti proposti, secondo  criteri come l’originalità e la fattibilità dei progetti, ma anche l’adeguatezza del finanziamento richiesto rispetto agli obiettivi proposti, la rilevanza rispetto alla malattia genetica affrontata e la prossimità alla cura. Complessivamente sono state 260 le proposte di progetto pervenute a gennaio, alla chiusura del bando; di queste, 160 hanno raggiunto la fase finale del processo di valutazione, che si è svolta a Milano il 20 e 21 giugno scorsi. 

In particolare è stato approvato un progetto di ricerca  multicentrico che vede coinvolti i seguenti ricercatori:

1. GIORGIO STEFANOdella Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano
2. ENRICO GARATTINI del Laboratorio di Biologia Molecolare Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Medica Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
3. FERDINANDO DIdel Centro di Biotecnologie Molecolari Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute Università di Torino

dal titolo “Relevance of the axonal SMN protein (a-SMN) for spinal muscular atrophy: novel cell models, transgenic mice and therapeutic approaches” per un importo di 166.500 euro

Di seguito abstract:

“Broad objectives and specific aims. In this revised application we propose to investigate the role of a-SMN in motor neuron homeostasis and SMA pathogenesis by: 1) defining functional interactions with FL-SMN (full-length SMN) in the motor neuron model represented by the a-SMN over-expressing NSC34 cells; 2) studying a-SMN biological functions in normal and SMA-derived pluripotent (HiPSC) or embryonic stem cells (HESC) differentiated into motor neurons; 3) developing an a-SMN knock-in mouse; 4) assessing the therapeutic potential of a-SMN delivery in the absence/presence of FL-SMN in a mouse model of SMA. Background/rationale. Spinal muscular atrophy (SMA) is a lethal childhood disease caused by selective motor neuron death. Here, we provide preliminary evidence that AAV9-administered a-SMN positively affects survival of SMA mice. Research design and methods for achieving the stated objectives. 1) We will establish if a-SMN biological activity requires functional cooperation with FL-SMN with molecular and dynamic microscopy techniques in the NSC34 model. 2) HiPSC and/or HESC will be used to evaluate: a-SMN expression; growth, survival, axonogenesis and motility, processes that are controlled by a-SMN; the effect of gene transfer of a-SMN, FL-SMN and the two identified a-SMN targets, CCL2 and IGF1, on functional deficits in SMA motor neurons. 3) A novel knock-in mouse model selectively deficient in the expression of a-SMN will be developed. This model will define whether loss of a-SMN produces any aspect of the SMA phenotype. 4) We will establish if a-SMN alone or in conjunction with FL-SMN ameliorates the clinical phenotype of SMA. Viral gene transfer experiments will be performed in SMA mice. Anticipated output. We expect that the results obtained will provide definitive proof for the biological relevance of a-SMN in SMA, opening up new therapeutic opportunities for the disease that may complement the gene therapy approaches currently under development.”

E un progetto di:

GRAZIA DANIELA RAFFA del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin Università di Roma La Sapienza dal titolo “A Drosophila model for Spinal Muscular atrophy (SMA): identification and characterization of Smn interactors and phenotypic modifiers.” Per un importo di 117.100 euro

Di seguito abstract:

“Broad objectives We will use the Drosophila SMA model to identify new proteins that interact with Smn and modify the Smn loss-of-function phenotype. We will define the locomotory and neuromuscular phenotypes caused by targeted RNAi-mediated depletion of dTgs1 and dTcab (the orthologues of human TGS1 and TCAB1). We will also determine whether Smn, dTgs1 and dTcab physically interact and co-localize in the Cajal body. Finally we will ask whether dTgs1 and dTcab can modulate the Smn loss-of-function phenotype.Background and rationale The SMN protein, the causative factor in SMA, is conserved from flies to humans. Recent work has shown that the Drosophila model allows identification of conserved proteins that ameliorate the Smn loss-of-function phenotype. Our preliminary results indicate that depletion of either dTgs1 or dTcab in neural cells causes the same phenotype as that elicited by Smn deficiency, and that dTgs1 and Smn physically interact. Thus, we plan to determine whether dTgs1 or dTcab can modify the Smn phenotype.Research design and methods Using RNAi-mediated depletion of Smn, dTgs1 or dTcab in specific neural cell types, we will define by phenotypic analysis the extent to which the functions of these proteins overlap. We will then essay whether the 3 proteins physically interact and co-localize in nuclear bodies, and whether they similarly affect splicing of U12-type introns. We will then deplete or overexpress dTgs1 and dTcab in Smn-deficient cells to detect functional interactions at the phenotypic level.Anticipated output We expect to determine the roles of Smn, dTgs1 or dTcab in different cells types, and whether dTgs1 and dTcab act as SMA modifiers. We will also define the origin of the UWUP (unexpanded wings and unretracted ptilinum) phenotype elicited by pan-neural depletion of Smn, dTgs1 or dTcab, and determine whether this phenotype can be exploited for screens aimed at identification of modifiers of the consequences of Smn deficiency.”

Rosanna Binaghi – Fondazione Telethon

Via Carlo Spinola, 16 00154 ROMA

Tel. 06 44015363, Fax 06 440163665, cell.335 7156266

Email: rbinaghi@telethon.it – www.telethon.it