A seguito della valutazione da parte della Commissione medico scientifica della Fondazione sono stati assegnati 11,7 milioni di euro ai migliori progetti di ricerca proposti da ricercatori di tutto il Paese. In totale sono 40 i progetti che hanno meritato un finanziamento e 60 gruppi di ricerca italiani coinvolti. In particolare, sono stati finanziati tre progetti di ricerca per l’Atrofia Muscolare Spinale. 

 {loadposition addthis}In attesa del loro inserimento nel motore della ricerca si riporta per ciascuno di essi il titolo ed un riassunto laico. 

Primo progetto 

Responsabile: dott. Angelo Poletti, Università di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari. Importo finanziato Euro 244.700  

Titolo: Motor neuron degeneration in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy: molecular approaches to counteract mutant androgen receptor neurotoxicity 

Riassunto: L’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva di specifici neuroni, chiamati motoneuroni, responsabili della contrazione dei muscoli che controllano movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. La malattia si manifesta con una paralisi progressiva che coinvolge i muscoli volontari, con esito fatale in pochi anni dalla comparsa dei sintomi. Dal punto di vista molecolare, la SBMA è una malattia ereditaria dovuta ad una mutazione del gene che codifica per il recettore degli androgeni (AR). Recentemente sono stati prodotti modelli animali e cellulari di SBMA che hanno permesso di determinare che la neurotossicità data dal recettore degli androgeni mutato, può essere modulata dal testosterone. Questo ha indicato nuove vie terapeutiche per trattare la malattia. Le alterazioni riscontrate nei motoneuroni SBMA potrebbero essere causate da disfunzioni dei meccanismi di degradazione, malfunzionamenti che porterebbero all’accumulo di proteina neurotossica all’interno delle cellule. In particolare, il sistema autofagico sembra essere il meccanismo di degradazione delle molecole più danneggiato dal recettore degli androgeni mutato. In questo studio analizzeremo in quale passaggio della via autofagica si genera un difetto della degradazione della proteina mutata a livello dei motoneuroni della SBMA. Utilizzeremo anche approcci molecolari e farmacologici ottimizzati per favorire la rimozione tramite autofagia del recettore degli androgeni mutato. Inoltre, valuteremo l’esistenza di alterazioni cellulo-specifiche indotte dal recettore degli androgeni mutato nei motoneuroni e nelle cellule muscolari. 

 

Secondo progetto 

Responsabile: dott. Claudio Sette, Università di Roma Tor Vergata, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione. Importo finanziato Euro 268.600  

Titolo: Regulation of SMN2 splicing in cell and mouse models of Spinal Muscular Atrophy 

Riassunto:I geni umani contengono sequenze codificanti per proteine, dette esoni, e sequenze non codificanti, dette introni. Gli introni vengono rimossi dall’RNA messaggero mediante un processo chiamato splicing. La regolazione dello splicing è orchestrata da quello che viene definito codice di splicing, cioè l’insieme di proteine, RNA ed elementi presenti all’interno della sequenza dei geni. Esistono molte mutazioni genetiche, che sono causa dell’insorgenza di malattie, che alterano il codice di splicing ma non la sequenza del gene che codifica le rispettive proteine. L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle patologie in cui il codice di splicing è alterato meglio conosciute. La SMA è una sindrome neurodegenerativa, a trasmissione autosomica (non legata la sesso) recessiva (occorrono due copie alterate del gene perché si manifesti), e rappresenta la principale causa genetica di morte nell’infanzia. La SMA è causata da mutazioni che inattivano il gene SMN1, che codifica la proteina Survival of Motor Neuron (SMN). Sebbene i pazienti SMA siano dotati di un gene quasi identico, chiamato SMN2, una singola sostituzione nucleotidica in SMN2 causa l’esclusione dell’esone 7 dall’RNA messaggero maturo e quindi la produzione di una proteina instabile. Pertanto, la regolazione dello splicing dell’esone 7 nell’RNA messaggero di SMN2 può rappresentare un valido approccio terapeutico per la correzione di questo difetto e per la cura della SMA. Il nostro laboratorio ha identificato la prima proteina capace di modulare direttamente lo splicing di SMN2 in un modello murino della SMA, influenzando in questo modo il decorso della patologia. Inoltre, abbiamo identificato altri fattori di splicing coinvolti nel meccanismo di azione di farmaci che sono attualmente sottoposti a test clinici per la SMA. Gli studi proposti in questo progetto sono quindi importanti per comprendere a pieno il meccanismo molecolare coinvolto nel difetto che causa la SMA e possono favorire lo sviluppo di strumenti utili ad approcci terapeutici per questa malattia. In aggiunta, poiché difetti di splicing sono probabilmente coinvolti in altre patologie neurodegenerative la cui causa al momento è ignota, il nostro lavoro potrà fornire un modello utile anche per lo studio di queste malattie. 

 

Terzo progetto 

Responsabile: dott.ssa Monica Nizzardo, Centro Dino Ferrari, Universita’ degli Studi di Milano. Importo finanziato Euro 291.500  

Titolo: Peptide-conjugated Morpholino for treatment of Spinal Muscular Atrophy 

Riassunto: L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia degenerativa del motoneurone che si manifesta con una progressiva debolezza e paralisi muscolare che possono portare alla morte. È causata da mutazioni nel gene chiamato survival motor neuron. Di recente alcuni approcci terapeutici hanno dato buoni risultati sui modelli animali, alimentando le speranze per un trattamento efficace nei pazienti SMA. Tuttavia le molecole terapeutiche utilizzate (oligonucleotidi antisenso e morfolino, che bloccano l’accesso di altre molecole a specifici tratti di Dna) hanno una bassa distribuzione sistemica nei tessuti affetti come il cervello e il midollo spinale, e una stretta finestra terapeutica. Questi sono fattori che possono ostacolare la transizione verso il trial clinico. Per superare tali  problematiche il progetto propone di studiare il potenziale dei cell-penetrating peptide (CPP), cioè molecole costituite da pochi aminoacidi che, come è stato dimostrato per altre malattie come la distrofia muscolare di Duchenne, aumentano la distribuzione tissutale delle molecole di interesse. Coniugheremo, dunque, 3 differenti tipi di CPP con la sequenza morfolino (MO) precedentemente validata nel nostro laboratorio e li testeremo in gruppi pilota del modello murino (SMADelta;7), selezionandone il più  efficiente in termini di distribuzione. Compareremo in seguito l’efficacia del CPP-MO identificato e del MO non coniugato in topi SMA presintomatici e sintomatici. Analizzeremo infine la sopravvivenza e la neuropatologia dei topi SMA trattati. Questo progetto contribuirà alla definizione di altri due risultati clinicamente significativi: 1) la possibilità di usare un’iniezione sistemica non invasiva per somministrare la terapia e 2) la capacità di trattare la malattia in una fase sintomatica, permettendo l’espansione della finestra terapeutica. Ci aspettiamo che i dati ottenuti in questo progetto forniscano nuove informazioni sulla SMA e, in caso di successo, questo approccio potrà essere ulteriormente ottimizzato e sviluppato per futuri trial clinici dell’atrofia muscolare spinale. 

Per un approfondimento generale sull’assegnazione dei fondi del bando 2014 è possibile consultare la pagina: http://www.telethon.it/news-video/speciale-progetti-finanziati-2014 

Lo staff di Filodiretto di Telethon