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| Aggiornamento sulla ricerca Aurora per un farmaco per la SMA (mag. 2002) |
| Aggiornamento sulla collaborazione tra Families of SMA e Aurora Biosciences per la scoperta di un farmaco per la SMA Autori: dottori Jill Jarecki e Brian Pollok, Aurora Biosciences Una riunione del Comitato Direttivo si è tenuta il 4 marzo 2002 per discutere sui progressi del progetto di ricerca farmacologica Aurora Biosciences/FSMA, finalizzato alla scoperta di un farmaco sulla SMA. L’incontro si è svolto alla presenza del team di Aurora e dei rappresentanti di FSMA dottori Christopher Spancake, Arthur Burghes, Kenneth Fischbeck e Mark Gurney, e la Sig.ra Audrey Lewis. L’obiettivo del progetto di ricerca farmacologica Aurora Biosciences/FSMA è quello di identificare composti di sintesi che possiedano l’abilità di a) incrementare la trascrizione genica di SMN2; b) regolare lo splicing dell’RNA messaggero o c) entrambe le azioni (per una comprensione di questi fenomeni, vedi Lo sviluppo delle cure farmacologiche per la SMA:A che punto siamo? di A. Burghes, NdT). A questo scopo, l’Aurora Biosciences ha completato lo sviluppo e la valutazione (screening) di oltre 500.000 composti per due distinti tests su cellule: il test del promotore SMN2 e il test dello splicing dell’RNA SMN2. La strategia che sta alla base di entrambi i test di screening "ad alto livello" dei composti era quello di identificare agenti che inducono un incremento della quantità totale di RNA messaggero (mRNA) SMN e di proteina SMN nei motoneuroni (cellule nervose dei nervi motori). Approssimativamente 1.16 milioni di composti sono stati testati usando le due analisi. Questo lavoro ha comportato l’identificazione di 16 composti con attività biologica confermata. Questi 16 composti ricadono in 10 differenti famiglie strutturali. Il recente lavoro si è focalizzato sull’efficacia di questi composti nel modulare l’espressione del gene SMN, utilizzando linee cellulari provenienti da pazienti SMA. Fino ad oggi 4 classi di composti sono in grado chiaramente di aumentare il livello normale di mRNA SMN2 da due a cinque volte all’interno di cellule di pazienti in coltura. Due di queste classi di composti favoriscono l’incremento dei livelli di mRNA SMN2 totale, mentre gli altri due tipi di composti promuovono la produzione di mRNA SMN2 dalla forma D7 (quella "difettosa", NdT) alla forma normale. L’efficacia di due dei quattro tipi di composti risulta entro il necessario intervallo terapeutico, ovvero produce un incremento dell’espressione del gene SMN di 3-5 volte. Tuttavia la potenza, cioè la concentrazione del composto richiesta per avere attività biologica, è troppo bassa per essere testata su modelli animali. Quest’ultima circostanza è tipica di composti che sono stati trovati con i test di screening automatizzato per la ricerca di nuovi farmaci. E’ stata valutata anche la selettività di azione dei composti e la generica tossicità cellulare; questa informazione sarà utilizzata per dare la priorità ad alcuni tipi di composti durante la successiva fase di lavoro di chimica della collaborazione. Nei prossimi sei mesi (aprile-settembre 2002) la collaborazione Aurora/FSMA si concentrerà su due principali obiettivi, allo scopo di determinare se è scientificamente valido investire in un lavoro di hit-to-lead (Hit Validation altrimenti detto Hit to Lead; è una fase del processo di scoperta di farmaci che consiste nell’assemblare tutti i dati necessari per permettere una decisione circa la validità di un hit cioè di un composto, generalmente identificato mediante screening automatizzato, dotato di una certa attività promettente verso un target molecolare specifico, NdT). Il primo obiettivo sarà quello di condurre un’analisi chimica preliminare sulle classi di composti più promettenti, identificate nella fase precedente di screening automatizzato. Lo scopo di questa prima analisi è quello di comprendere meglio le proprietà chimiche richieste per ottenere una benefica attività biologica. Ciò potrà essere realizzato mediante l’acquisizione (e per una classe di composti mediante la sintesi) di un ampio gruppo di composti correlati a quelli identificati nella fase di screening automatizzato (denominati "analoghi chimici"). Dozzine di analoghi per ciascuna classe di composto saranno valutate in una serie di test biologici che potranno chiarire la relazione tra struttura chimica e attività biologica. L’informazione ottenuta in questa analisi guiderà il lavoro chimico successivo, progettato per migliorare la potenza di un composto, la sua abilità di raggiungere tessuti interni (per esempio il midollo spinale) e le sue proprietà farmacologiche. Il secondo obiettivo sarà dimostrare che i composti che mostrano attività biologica positiva nei test iniziali sono anche in grado di incrementare chiaramente i livelli di proteina SMN nelle cellule di pazienti SMA. Per fare questo lavoro sarà necessario sviluppare tecniche di test sensibili per misurare i livelli di proteina SMN e valutare i tipi cellulari adatti per condurre questa analisi. La combinazione del lavoro di chimica e dei test della proteina sarà alla base della decisione di iniziare il programma hit-to-lead (vedi sopra) e di determinare quali composti meritino di essere inclusi in tale fase (inizio previsto per ottobre 2002). NOTE: (1) - Il fenotipo corrisponde al quadro clinico (NdT) (2) - Termine che significa giunzione, ossia rottura e risaldatura (NdT) (3) - Test di selezione di composti (NdT). (giugno 2002; © Famiglie SMA 2002; traduzione libera dall’originale inglese di Maria-Nicoletta Ballarin) Se vuoi leggere l’articolo originale in inglese clicca qui! |
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L'Atrofia muscolare spinale